Multiple Sclerosis Therapeutics

MSキャビン主催で、六本木アカデミーヒルズ49で開催された第8回多発性硬化症フォーラムに参加してきました。
第2会場の午前中のセッションを担当し、「視神経炎」（近畿大学の中尾雄三先生）、「NMOの痛みの病態と治療」（中島）、「血液浄化療法」（埼玉医科大学総合医療センターの王子聡先生）、「ホームページに寄せられたQ&A」（中島）の４つの講演を企画させていただきました。進行は藤原教授です。


中尾先生のご講演では、視神経炎の診断における中心フリッカー値の測定と、瞳孔異常の重要性が強調され、他の病態との鑑別において必須の検査であることがよくわかりました。また、中心フリッカー値の低下が視力の低下に先行することから、異常を感じたらまず中心フリッカー値を測定することを勧めておられました。眼科の先生方の間でも抗アクアポリン４抗体の重要性はかなり浸透しており、多くのNMO患者さんが眼科で見いだされるようになっています。たとえ視神経炎の既往しかない場合でも、抗アクアポリン４抗体陽性であれば、NMOとして神経内科を併診するべきだと言うお話を聞いて、とても嬉しく思いました。


NMOの痛みの病態と治療では、「慢性疼痛治療ガイドライン」に沿った治療法の選択をお話しました。また、NMOの痛みが生活の質（QOL）を低下させ、歩行や生活を楽しむといいったことに影響していることもお話しました。神経内科では満足な痛みの治療を受けられないこともあり得るので、積極的にペインクリニックに相談することもお勧めしました。痛みの治療法の開発は再発予防の治療法開発と同じくらい重要な課題です。

王子先生の血液浄化療法の解説は非常にわかりやすく、単純血漿交換と免疫吸着療法の違いがよく理解できたと思います。また、埼玉医大で勧めている免疫吸着療法の早期導入はとても治療成績がいいので、重症の患者さんの場合の標準的な治療法になりうるかもしれません。

今日はとても天気が良く、六本木ヒルズからは富士山がきれいに見えました。

　先週の土曜日(12月3日)に高知でこうち多発性硬化症友の会の皆さんと共催で、高知市のお隣の南国市で医療講演会を開催しました。高知ではおととしに続いて2度目の医療講演会でした。かぜぎみで体調は今一つだったのですが、早朝に自宅を出発しなんとか仙台空港から伊丹を経由して、午前11時ごろに高知龍馬空港に到着しました。こうち多発性硬化症友の会の代表の田村大作さん、渡辺さんが出迎えてくださいました。午後の講演会まで少し時間があったので、まず車で坂本龍馬記念館に連れて行っていただきました(写真１)。土佐藩を脱藩した無役の青年が時を武士の世の中から明治へと動かし日本の近代化の基礎をつくり、さらに今日でも多くの観光客をこの町に呼び込んでいることは、驚き以外の何物でもありません。

　NPO法人高知県難病団体連絡協議会事務局長の竹島和賀子さんなどとも一緒に昼食をいただいた後に講演会場である南国病院(写真２)へと向かいました。副院長で神経内科部長の吉村公比古先生は前回も会場をお世話してくださいましたし、アクアポリン4抗体陽性症例のご経験もあり、診断や治療のことなどいろいろお話ししました。


　講演会には県内各地と愛媛県から40名ほどの方がご参加いただきました。まずMSとNMOについて、臨床症状やMRI所見、アクアポリン4抗体、両疾患の治療などについて1時間ほどお話ししてから、質問を受けました(写真3)。MSやNMOの症状や診断のこと、新たに承認された経口薬フィンゴリモド(イムセラ/ジレニア)などいろいろご質問をいただきました。
　東日本大震災のことにも少し触れたのですが、高知でも南海地震は既に現実的な脅威としてとらえられており、様々な対策が検討されハザードマップなども作成されているとのことでした。そのような震災時にMSやNMOを含めて神経難病の患者さんがどのように安全に避難し、治療が中断しないようにできるか、大きな課題です。

　その後、会の皆さんと夕食においしい土佐料理を食べながら歓談しました。皆さんがこのような会の活動を通して多くの人たちとの交流を楽しみ、自分自身のやりがいと感じていらっしゃることがよくわかりました。また土佐の男性のみならず、女性の豪快さにも驚きました。翌日は早朝に有名な日曜市の露店で名物の生姜などを買い、田村さんご夫妻に空港まで送っていただき帰路に着きました。
　高知の皆さん、本当にお世話になりました。(藤原)

　去る2011年11月12日から17日まで北アフリカの国モロッコの世界遺産の町マラケシュにおいて、第20回世界神経学会（World Congress of Neurology）が開催されました。仙台から成田、パリ、カサブランカと飛行機を乗り継ぎ、約30時間かけてマラケシュに到着しました。とにかく疲れました。北アフリカでは、このところアルジェリア、エジプト、リビヤなどの国々で民衆が蜂起（いわゆる“アラブの春”）し、ムバラク大統領やカダフィ大佐など長年にわたり国を支配してきた独裁者たちの政権が倒されましたが、モロッコは国王（ムハンマド6世）を元首とする立憲君主制国家であり、このような動きはまったくなく平穏でした。国内には8つのユネスコ世界遺産があり、マラケシュの旧市街もその一つです。マラケシュはベルベル語で｢神の国｣の意味で、人口66万人と国内第三の都市で、観光が主体の町です。街中の交差点にはそれぞれ警察官が立ち交通整理をしていました。交通信号はまったくなく、車の流れが途切れるのを見計らって道路を横断します(けっこうヒヤヒヤものです)。モロッコの食べ物としては、小麦粉を粒状にしたものを使った“クスクス”（Couscous）やとんがり帽子のような形をしたタジン鍋を使った鍋料理が有名です。当科から参加した黒田先生と一緒にこれらの料理を味わいましたが、いずれも日本人の口に合う味でした。

　世界神経学会は世界中の神経内科医が集まる国際学会であり、現在は2年ごとに大陸を移動しながら開催されており、2年前はタイのバンコク（アジア大陸）でした。今回は第20回という節目の会合でおそらく初めてアフリカで開催されたと思います。“アフリカと共に、アフリカのために”（With Africa, for Africa）をスローガンとして、6日間にわたり神経内科学のあらゆるトピックスを網羅する学会でした。123カ国から3200名の参加者があったそうです。日本からもたくさんの神経内科の先生方が参加されました。多発性硬化症（MS）は、脳卒中、てんかん、神経変性疾患、疼痛とともに5つの主要なトピックスの1つとなっています。

　私はMS、NMOに関する3つのセッションに参加しました。｢神経可塑性と神経再生｣のセッションでは、MSにおける脳の可塑性についてfunctional MRI（機能的磁気共鳴画像）の結果を紹介しました。MSのいずれの病型、病気でも、いったん脱髄病変ができると病変のない人に比べて脳のより広い部位を活性化させて、神経症状をできるだけ軽くしようとする脳の働き（これが脳の可塑性です）が動き出しです。これをうまく治療に活用して、機能障害を最小限に食い止めることが期待されます。また神経再生では、脱髄が起こった後に再髄鞘化を阻害する様々な因子があることを紹介し（慶応大学の中原先生たちが報告されたTIP30も紹介しました）、その中でLINGO-1というタンパクを抑制する抗体はMS病変の再髄鞘化を促進する治療効果が期待されています。欧州で既にこの薬の第I相の臨床試験が始まっているようです。

　｢MS｣のティーチングコースでは、MSとNMOの臨床、MRIなどの検査所見、病理学的所見や治療の相違、アクアポリン4抗体の意義などについてまとめて話しました。質問の時間には、参加者の先生方から具体的な症例の治療をどうするか、アクアポリン4抗体の測定などについてたくさんの質問をいただきました。そのほかケンブリッジ大学のコンプストン教授はMSの病態について詳細な知見を紹介され、最近の欧米で行われた大規模な遺伝子解析（GWAS）の結果から、MSはTリンパ球がその病態に重要であることが確認されたと報告されました。またECTRIMS（欧州MS学会）の会長であるフランスのクラネ教授が、今年発表された改訂マクドナルド診断基準（国際的に用いられているMSの診断基準）の要点を解説されました。特に病変の空間的多発、時間的多発に関するMRIの基準がより感度の高いシンプルなものに改訂されたことを強調され、より早期のMS診断が可能になり早期治療に結びつくことが期待されると述べられました。

　また｢NMO｣のセッションでは、私はNMOの臨床について話しましたが、ウイーン医科大学のラスマン教授やフランスのマリニエ先生からは、アクアポリン4抗体の病原性に関する実験的研究の最前線のデータが紹介されました。このユニークな自己抗体のNMOの病変形成における役割が徐々に明らかになっていますが、その他にラスマン教授はTリンパ球による炎症の必要性や中枢神経系以外に病変がおこる可能性など興味深い最近の知見も発表されました。
　
　とにかく長旅と3つの発表の準備で疲れましたが、世界の様々な先生方と会い議論することができたことはとても有意義でした。次回第21回世界神経学会は、2013年9月21日から26日までオーストリアの首都ウイーン(欧州大陸)で開催される予定です。日本からもたくさん参加してほしいものです。(藤原)

11月7日から10日にかけて、ロサンゼルス空港近くのホテルでガシー・ジャクソン慈善財団のミーティングおよびNMO患者集会が開催されました。今年で4回目となりますが、前回よりも参加者が増えて、今年は世界中から50名以上の専門家が集まり、NMOの研究および治療について連日議論が繰り広げられました。

7日は午後からNMOの新たな診断基準を制定するためのInternational Panelが開催されて藤原教授がメンバーとして参加し、夕方からは米国外からの参加者が沢山参加しての国際的なデータバンク、検体バンクの可能性・必要性・有用性について議論されました。検体バンクについては、倫理的な承認手続きの煩雑さが多くの国にとって大きなバリアーになるだろうということが再認識されました。

8日と9日のお昼過ぎまでは慈善財団から助成されている研究者がそれぞれ成果を発表し、日本、イギリス、カナダ、ドイツ、イタリア、フランス、ブラジル、オーストリア、アルゼンチン、イスラエルなどから１～２名ずつの研究報告がありました。日本からは藤原教授が東北大学の研究について紹介した後、国立精神・神経医療研究センターの山村先生と千原先生がプラズマブラストに関する最新の研究報告をされ、非常に注目されていました。メーヨークリニックからは臨床治験中のエクリズマブの効果が発表され、エントリーした14人のうち治療中に明確な再発をしたのは1例だけと、驚くような効果があることがわかりました。しかも、治療を中断すると数週間で再発した症例があったとのことで、明確な予防効果がありそうです。ハーバード大学のクチュルー先生によるIL-23を介した自然発症モデルや、UCSFとコロラド大の共同で開発したアクアポルマブ（変異型抗アクアポリン4抗体）に関する研究報告などでは会場が大いに盛り上がり、8日のスケジュールは1時間以上も遅れました。

9日の午後は、参加者が７つのテーブルに分かれて、9つのテーマについて議論する、恒例のroundtable meetingがあり、今年は治療、バイオマーカー、診断基準、国際共同研究、臨床研究、動物モデル、再生医療について議論されました。それぞれの肩書き（MD、PhD、教授、フェロー、など）や国籍は関係なく、対等な立場でざっくばらんに議論できるので、非常に有意義な機会な上に、他ではまず経験できません。また、一流の研究者の本音が聞けて、とても勉強になります。

1時間近く議論した後はテーマ毎に各テーブルでの議論内容が発表されます。最も盛り上がったのは、バイオマーカーの必要性についてで、抗アクアポリン４以外の疾患マーカー、活動性マーカーが今後の臨床研究には絶対的に必要だという共通認識が生まれました。当講座で報告した髄液のGFAP濃度は多くのテーブルで話題になったようですが、障害度や予後判定のマーカーとしては適当であるものの、再発を予想したり、活動性を評価できるものではありません。千原先生が報告した血液中のプラズマブラストの割合も活動性のマーカーの候補として話題になりましたが、経時的な変化の確認が必要です。これら以外のマーカーを探すためには、患者さんの協力が必要で、再発、寛解という時期に拘わらず、頻回に血液や髄液をサンプリングすることで、再発の予兆や疾患活動性と相関する変化を見落とさないようにしなければなりません。

臨床試験に関しては、エクリズマブの効果が予想以上で、とても期待できますが、あまりにも高い薬のために開発が進みそうにありません。臨床試験をまとめたメーヨークリニックの先生ですら、「病態がひとつ解明できたことは非常に良かったものの、治療薬として普及する可能性については否定的」という意見でした。むしろ、「国際的にプレドニゾロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、リツキシマブの有効性、使用方法について共通した物差しで評価し直そう」というメーヨークリニックの呼びかけに対して、みんな賛同しているようでした。

会の最後には財団設立のきっかけとなったアレクサンドリア・ガシーも顔を出し、元気に素敵な笑顔を振りまいていました。（中島）

ECTRIMSが、5th Joint Triennial Congress of ECTRIMS & ACTRIMSという形で10月19日から22日までオランダのアムステルダムで開催されました。参加人数は約7000人、演題数は1133題もあり、MSの診療・研究・創薬に携わる世界中の人たちが集まったと言えそうです。

今回のECTRIMSでは、フィンゴリモドの臨床試験のアドホック解析報告に注目しました。総じて、フィンゴリモドの効果、安全性について大きな問題点は現時点でないものと判断できそうです。インフルエンザワクチン接種も問題なさそうです。日本における12ヶ月の長期試験の結果も吉良教授によって発表されました。本試験で偽薬だった群に比べて、本試験から継続して実薬だった群で総じてMRIでの結果が良好で、継続投与の有効性と安全性が示されました。一方で、重度な再発を示した症例が抗AQP4抗体陽性であったことが判明するなど、NMOに対しての有効性は今のところ期待できず、適用にあったては鑑別に注意が必要です。海外からも腫瘍性病変を呈した症例報告がありました。

バイオジェンが開発中の経口薬BG12（フマル酸ジメチル）の第III相試験の結果が初めて報告され、2年間の投与における年間再発率を偽薬と比較して約50％減少させたほか、新規T2病変の出現が85％抑制され、新規造影病変の出現は90％抑制されたとのことです。副作用がほとんどない薬なので、期待が膨らみます。今後、日本での臨床試験の早期導入が期待されます。

NMO関連ではUCSFとコロラド大などとの共同研究で作成された、AQP4に対するモノクローナル抗体、Aquaporumabに注目が集まっていました。完全ヒト化IgG1抗体ですが、遺伝子操作で病理活性を全くなくしたそうで、動物モデルにおいてその効果が示されていました。月に一度の点滴注射でNMOの再発予防に用いる方向で開発を進めるとのことです。同じグループから、抗AQP4抗体とAQP4の結合をブロックする3種類の化合物の実験報告もあり、こちらは経口薬としての開発が期待できます。

アムステルダムは運河がとても発達した風光明媚な都市で、市内を散歩するのがとても楽しい街でした。会場から1.5kmほど離れたアムステル公園にたたずむ１台の風車（Rieker Molen）が印象的でした。（中島）

　新宿の京王プラザホテルで日本神経免疫学会の学術集会が開催されました。今年は会長である信州大学の高先生の取り計らいで、日本臨床免疫学会総会との合同開催となり、「免疫疾患学会連合2011」として開催されました。学会2日目は朝から晩まで合同シンポジウムが企画され、普段あまり聴くことがない、関節リウマチや炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎などの病態やこれら疾患の最新の治療の話題がたっぷり聴けて、とても勉強になりました。特に、関節リウマチにおける治療の進歩には驚かされました。MSの治療開発のスピードも速くなったとは思いますが、5年くらいは遅れている印象です。

　MSに関するシンポジウムで最も面白かったのは「日本人の多発性硬化症ではなぜ通常型が増加し発症が若年化したか」と題したシンポジウムで、九大の吉良教授、北海道医療センターの新野先生、精神・神経医療研究センターの三宅先生、名古屋大の薗部先生がそれぞれの研究の立場から持論を展開されていました。MSは欧米の高緯度地域に多いため、遺伝的要因の他に環境因子が関わっているのは間違いないところですが、それが何なのかははっきりしていません。食生活の変化（魚から肉、特に米国産牛肉消費量の増加、インスタント食品）とそれに伴う腸内細菌叢の変化、日光照射量の減少（ビル内での生活）、海外（西欧）生活歴の有無など、どれも怪しいものの根拠はまだ明確にはなっていません。

　基礎的な研究発表にも面白いものが沢山ありました。現在承認申請中のFTY720に関する基礎実験や、治療薬として開発中のPEG化インターフェロンの基礎実験など、臨床に密接したものが増えているのが印象的でした。FTY720は当初考えられていた作用機序以外の効果が指摘されてきており、薬剤としての有用性が益々期待されると同時に、思わぬ副作用が出てくる可能性が否定できません。特に、MS以外の疾患で誤用された場合や、コンプライアンス不良による悪影響が懸念され、その適用や投与には十分注意する必要があると再認識しました。
　
　NMOに関しては、抗AQP4抗体による補体依存性のアストロサイト障害が病態であるという認識はほぼ完全に共有された印象で、今後は治療法の開発、特に関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの全身性自己免疫疾患に対する様々な治療法の中から、いかに有用な治療法を見いだすかが重要になってくると思われました。（中島）